El páncreas, un órgano vital situado en el abdomen, desempeña un papel crucial en la digestión y la regulación del azúcar en la sangre. Cuando el páncreas no funciona correctamente, pueden surgir diversos problemas de salud. Este artículo explora la salud del páncreas desde una perspectiva integradora, abarcando aspectos desde la anatomía y fisiología hasta estrategias de diagnóstico y tratamiento.
Anatomía y Fisiología Aplicada
El páncreas es una glándula alargada que se encuentra detrás del estómago y cerca del duodeno (la primera parte del intestino delgado). Tiene dos funciones principales:
- Función exocrina: Produce enzimas digestivas que se liberan en el intestino delgado para ayudar a descomponer los alimentos.
- Función endocrina: Produce hormonas, como la insulina y el glucagón, que regulan los niveles de azúcar en la sangre.
Diagnóstico por la Imagen en el Territorio Buco-Cérvico-Facial. Procedimientos
Las pruebas complementarias de laboratorio aplicadas y citología e histología aplicadas son cruciales para el diagnóstico de problemas pancreáticos.
Alfa-1-antitripsina. Características y consecuencias de su déficit
La AAT es una glucoproteína de 52 kD, constituida por una cadena de 394 aminoácidos y 3 cadenas laterales de hidratos de carbono. El gen que codifica la AAT se expresa fundamentalmente en los hepatocitos1. La AAT es el inhibidor de proteasas más abundante que hay en el suero humano, donde circula en concentraciones de 120-220 mg/dl determinadas por nefelometría. En condiciones normales, el hígado secreta 34 mg/kg/24 h, pero esta cantidad puede incrementarse 2-5 veces en respuesta a procesos inflamatorios, tumorales o infecciosos. La AAT existente en el suero representa solamente el 40% del total de la proteína y el 60% restante se encuentra en el espacio extracelular impregnando los tejidos corporales.
Además de su capacidad inhibitoria de la tripsina2, la AAT es capaz de inhibir la mayoría de las serinproteasas de los neutrófilos, aunque su diana específica es la elastasa del neutrófilo (EN), que es capaz de digerir la elastina, las membranas basales y otros componentes de la matriz extracelular. Aparte de su capacidad antiproteasa, la AAT neutraliza también las defensinas alfa del neutrófilo, el leucotrieno B-4 (LTB-4) y la interleucina-8 (IL-8), ambos potentes quimioatractantes de neutrófilos al foco inflamatorio3. Por otra parte, modula la adhesión de la EN al receptor de membrana fosfatidilserina del neutrófilo, proceso inicial necesario para la apoptosis, y en este sentido la AAT podría desempeñar un papel importante en la resolución de la inflamación. Además de las propiedades anteriores, la AAT posee 9 radicales de metionina, lo que le confiere una importante capacidad antioxidante. La AAT también es capaz de inhibir o enlentecer la replicación e infectividad de los virus del sida y la de otros virus y bacterias. Todos estos datos, en conjunto, indican que la AAT es una molécula antiinflamatoria natural de amplio espectro, cuya función sería modular las reacciones inflamatorias que se producen continuamente en el organismo humano3,4.
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El gen de la AAT se transmite por herencia mendeliana simple de manera autosómica codominante mediante 2 alelos, uno de cada progenitor, que se expresan independientemente en los hijos al 50%1. Este gen se caracteriza por su gran polimorfismo. Mediante isoelectroenfoque (IEF) se han identificado hasta la fecha más de 70 variantes, y su detección aumenta con el avance de las técnicas de identificación. El conjunto de variantes es denominado sistema Pi (protease inhibitor). La mayoría de los variantes carecen de significado clínico, pero hay alrededor de 30 que pueden tener repercusiones patológicas1. Las variantes se clasifican de acuerdo con su velocidad de migración electroforética en un campo magnético con distintos gradientes de pH. Los primeros investigadores denominaron M (inicial de medium) a las de velocidad media, F (inicial de fast) a las de velocidad rápida, y S (inicial de slow) a las de migración lenta. Cuando se descubrieron nuevas variantes, se designó con las letras iniciales del alfabeto a las anódicas y con las finales a las catódicas. El alelo normal, presente en más del 90% de los sujetos normales, se denomina PiM. Los alelos deficientes más frecuentes son PiS (que expresa aproximadamente un 50-60% de AAT) y PiZ (que expresa aproximadamente un 10-20% de AAT)1. Los alelos S y Z codifican proteínas anormales, que polimerizan en el hígado, de modo que el 80-90% de las moléculas de AAT-Z y el 40-50% de las AAT-S son retenidas dentro del hepatocito agrupados en polímeros, normalmente degradados por las proteínas del proteasoma.
Enfermedades relacionadas con el déficit de la AAT
El DAAT confiere una predisposición para desarrollar enfermedades a lo largo de la vida, principalmente enfisema pulmonar y diversos tipos de hepatopatías (incluidas colestasis neonatal, hepatitis juvenil, cirrosis hepática en niños y adultos, y hepatocarcinoma), por lo que se debe considerar como una enfermedad sistémica5,6. Mientras que las hepatopatías se relacionan con la acumulación intrahepática de polímeros, el desarrollo del enfisema es favorecido por las bajas concentraciones plasmáticas y tisulares de AAT, insuficientes para proteger el tejido conectivo del pulmón de los efectos destructivos de las proteasas (tabla I). No existen suficientes pruebas de que la presencia de alelos deficientes influya en la fecuencia o gravedad del asma bronquial7. También se ha sugerido que el DAAT puede estar asociado al riesgo incrementado de desarrollo y progresión de cánceres, incluidos los de vejiga, vesícula biliar, pulmón y linfomas. El mecanismo carcinogénico sería un exceso de proteasas no neutralizado por la AAT, que causaría daño tisular y degradación de la barrera intercelular, hechos que facilitarían el desarrollo y la diseminación del cáncer por la vía del factor de necrosis tumoral.
Existen pruebas de la relación entre DAAT, vasculitis sistémicas y paniculitis necrosante1. El nivel de pruebas disponible sobre la relación entre el DAAT y otras enfermedades como artritis reumatoide, fibromialgia, aneurismas, disecciones arteriales, psoriasis, urticaria crónica, pancreatitis, neoplasias, esclerosis múltiple, etc.1,4 es actualmente bajo, y para obtener conclusiones se necesita realizar más estudios apropiados.
En la práctica clínica, el riesgo de presentar enfermedades se limita a los fenotipos ZZ (96%) y el 4% restante a variantes deficientes raras, denominadas genéricamente M-like y S-like, y a los rarísimos fenotipos nulos1. Los datos existentes sobre penetrancia (porcentaje de individuos con DAAT que presentan enfermedad clínica) son en la actualidad insuficientes, aunque se sabe que prácticamente todos los fenotipos nulos desarrollan enfisema pulmonar, pero no hepatopatía, puesto que al no expresar AAT no generan agregados de polímeros en el hígado8. Hasta un 60% de individuos ZZ puede desarrollar obstrucción crónica al flujo aéreo1 y el factor de riesgo más importante será el grado de tabaquismo, lo que indica que el DAAT, por sí solo, no suele ser suficiente para desarrollar enfermedad y deben existir otros factores genéticos y ambientales favorecedores9.
Epidemiología
De acuerdo con los resultados de un metaanálisis reciente10, las frecuencias alélicas de S y Z (expresadas en tanto por mil) serían en España: 104 para PiS y 17 para PiZ. Extrapolando estos datos al total de la población española, se calcula que habría en nuestro país un total de 9.173.181 individuos con fenotipos heterocigotos de AAT (intervalo de confianza [IC] del 95%, 9.167.966-9.178.398), con la siguiente distribución: MS, 7.358.263; MZ, 1.222.041; SS, 436.023; SZ, 144.827, y ZZ, 12.026. De acuerdo con estas estimaciones, la prevalencia global de fenotipos heterocigotos sería de uno por cada 4,4 españoles, con la siguiente distribución fenotípica: MS, 1/5; MZ, 1/33; SS, 1/92; SZ, 1/278, y ZZ, 1/3.344 (IC del 95%, 2.175-5.164) (tabla II). En la figura 1 se recogen los números estimados de sujetos ZZ en diversos países europeos para establecer comparaciones. España tendría unas 12.000 personas con fenotipo deficiente ZZ, y es tras Italia el país con mayor número de déficit grave de AAT de Europa11,12.
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Evolución clínica y funcional
Existe una importante variabilidad en la edad de inicio de los síntomas respiratorios, que raramente aparecen antes de los 25 años de edad. Esta variabilidad depende del consumo de tabaco, la presencia de hiperreactividad bronquial y las infecciones respiratorias de repetición. En sujetos fumadores con déficit grave de AAT los síntomas aparecen a los 35-40 años de edad, mientras que en los no fumadores lo hacen una década más tarde13. La disnea es el síntoma más frecuente y está presente en el 80-90% de los individuos; un 65-75% refiere sibilancias, ya sea de forma habitual o en relación con infecciones respiratorias, y hasta un 40% presenta tos, productiva o no, en relación con la existencia de bronquiectasias. En el estudio del Registro NHLBI, el 35% de los individuos refería una historia de asma y más del 50% mostraba una prueba broncodilatadora positiva14. Otros estudios que evalúan la presencia de sibilancias, atopia, aumento de IgE sérica y prueba broncodilata-dora positiva como marcadores de asma encuentran 3 o más de estos marcadores en el 22% de los individuos con déficit de AAT, y sólo en el 5% de aquellos EPOC sin déficit de AAT15,16.
El conocimiento de la historia natural de esta enfermedad ha mejorado gracias al estudio y seguimiento de series de pacientes homocigotos PiZZ, pero aún quedan muchos aspectos por aclarar. Durante los primeros años de vida la única amenaza importante para la salud de estos individuos es la posibilidad de aparición de una hepatopatía. En un estudio realizado en 103 adolescentes PiZZ, diagnosticados en un cribado neonatal, no se encuentran diferencias en las pruebas de función pulmonar frente a un grupo control de la misma edad17.
A partir de la segunda década de la vida su historia natural es menos conocida. Ello se debe, entre otros motivos, a la dificultad para extraer conclusiones de estudios que son diferentes en cuanto a diseño y/o por lo que atañe a las poblaciones seleccionadas. Así, por ejemplo, gran parte de las series está formada por individuos fumadores, ex fumadores y no fumadores y el tabaco puede ocultar los efectos de otros factores de riesgo sobre la función pulmonar. Estudios más recientes realizados en individuos PiZZ no fumadores indican que la exposición a la calefacción doméstica de queroseno, las ocupaciones agrícolas, una historia de exposición profesional a irritantes respiratorios, la presencia de sibilancias y las infecciones respiratorias de repetición y neumonías se asocian a una función pulmonar significativamente más deteriorada18,19.
En la tabla III se recoge la caída del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) en series de individuos PiZZ sin tratamiento sustitutivo (casos índice y no índice). Como se puede observar, en todos estos estudios la caída anual del FEV1 es mayor entre los fumadores y se reduce en los ex fumadores de forma significativa16,20-22; no logra igualar lo que ocurre en individuos con EPOC ex fumadores sin DAAT, en los que la caída del FEV1 alcanza valores similares a los observados en no fumadores (30 ml/año). Los datos son más discordantes en cuanto a los resultados obtenidos según el valor del FEV123-26.
Diferentes estudios han demostrado que el FEV1 es el principal factor pronóstico de supervivencia de los pacientes con déficit grave de AAT16,20,27. La supervivencia a los 2 años es prácticamente del 100% hasta que el FEV1 alcanza el 33% y, a partir de ese momento, desciende de forma exponencial y supone el 50% cuando el FEV1 es el 15% del teórico27. No obstante, un factor que contribuye a resultados confusos y discrepancias entre diferentes estudios es la inclusión de individuos sintomáticos (casos índice) y asintomáticos, que provienen de estudios familiares o programas de cribado (casos no índice). En un estudio realizado en 52 individuos PiZZ, de los que 20 eran asintomáticos, se observó una amplia variabilidad en las pruebas de función pulmonar y se identificaron 3 factores de riesgo de progresión a enfisema: hiperreactividad bronquial, infecciones respiratorias de repetición y factor familiar, pues existía una mayor prevalencia de enfisema entre padres de individuos PiZZ con FEV1 bajo que entre los PiZZ con FEV1 normal13. Estudios recientes indican la existencia de mutaciones genéticas que podrían actuar modificando la historia natural de los sujetos PiZZ. Se ha demostrado un aumento significativo de un polimorfismo en el gen de la sintetasa del óxido nítrico endotelial (C774T) en individuos PiZZ con un FEV1 < 35%28. Rodríguez et al29 encuentran un aumento de la frecuencia de polimorfismos en la glutatión S-transferasa P1 (GST P1-105Val) en pacientes con déficit de AAT que, junto a la edad y el tabaquismo, explicarían el 41% de la variabilidad del FEV1 encontrada en estos pacientes.
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La medida de la densidad pulmonar mediante tomografía computarizada (TC) también se ha utilizado como marcador pronóstico en pacientes con déficit de AAT, y su disminución se relaciona con un incremento significativo de la mortalidad a los 5 años30. Otro factor que se ha asociado de forma independiente a la supervivencia en individuos con déficit de AAT es el índice de masa corporal, con un aumento de la mortalidad en individuos con un índice de masa corporal inferior a 2031.
En resumen, el tabaco es el elemento clave en la historia natural de los pacientes con déficit de AAT. El declive del FEV1 y la mortalidad están directamente influidos por la cantidad de tabaco consumido. Los pacientes que dejan de fumar consiguen reducir la caída del FEV1, pero ésta no alcanza las cifras normales detectadas en individuos no deficitarios. Otros factores que condicionan la evolución de la enfermedad pulmonar son la exposición a irritantes profesionales, algunas ocupaciones de riesgo, la presencia de sibilancias, las infecciones respiratorias (en especial las neumonías)…
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La historia clínica en cirugía maxilofacial, anamnesis, exploración bucal, facial y cervical, pruebas complementarias de laboratorio aplicadas y citología e histología aplicadas son cruciales para el diagnóstico de problemas pancreáticos.
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